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Metastasi cerebrali da melanoma


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pubblicato da:

Roberta Depenni

28 feb 2018

Il melanoma rappresenta la terza causa di metastasi cerebrali, dopo il il tumore del polmone e della mammella. Piu’ di un terzo dei pazienti con melanoma metastatico sviluppera’ metastasi durante il corso della loro malattia con percentuali ancora piu’ alte (70%) osservate al momento dell’autopsia. La prognosi dei pazienti con metastasi cerebrali da melanoma e’ sfavorevole con una mediana di sopravvivenza che varia dai 3 ai 6 mesi dal momento della diagnosi. Negli ultimi anni i farmaci immunoterapici, anti CTL4 e anti PD1, e i farmaci BRAF- MEK inibitori hanno rivoluzionato il trattamento del melanoma metastatico. I pazienti con metastasi cerebrali attive sono stati esclusi dalla maggior parte dei trials e il corretto trattamento di questa sottopopolazione rimane ancora da chiarire.
Fino a poco tempo fa le strategie terapeutiche erano focalizzate primariamente al trattamento locale che includeva la chirurgia (CH), la radioterapia panencefalica (WBRT) e la radioterapia stereotassica (SBRT), sia singolarmente che in combinazione tra loro. Storicamente la terapia sistemica ha avuto una utilita’ limitata. La scelta del tipo di trattamento si basa sulle caratteristiche del tumore (numero, sede e dimensioni delle lesioni), del paziente (eta’, PS) e sulla presenza o meno di malattia extracranica.

La resezione chirurgica e’ indicata per i pazienti con metastasi singole, di ampie dimensioni e sintomatiche. Due studi randomizzati hanno paragonato il ruolo della RT panencefalica adiuvante dopo chirurgia verso la sola chirurgia. Uno di questi e’ lo studio EORTC 22952- 26001 nel quale 359 pazienti (di cui solo 18 con metastasi encefaliche da melanoma) erano stati sottoposti o a  chirurgia (n=160) o radiochirurgia stereotassica (n=199) e successivamente randomizzati a ricevere o   meno  WBRT  (30  Gy  in 10  frazioni). Lo studio ha dimostrato che anche se il WBRT migliorava il tasso di recidiva a 2 anni (27% per chirurgia + WBRT vs 59% per sola chirurgia, 19% per SRBT + WBRT vs 31% solo per SRBT ) non portava nessun miglioramento della sopravvivenza.
In presenza di metastasi cerebrali multiple il trattamento radiante panencefalico a dosi convenzionali (30 Gy in 10 frazioni o 20 Gy in 5 frazioni) è considerato una opzione terapeutica standard per la palliazione dei sintomi senza beneficio sulla sopravvivenza globale (la mediana di sopravvivenza con il trattamento panencefalico è infatti di 2-5 mesi). I pazienti sintomatici, non considerati idonei per la chirurgia o la radioterapia stereotassica (elevato numero di metastasi, basso performance status o malattia extracranica non controllata) sono generalmente trattati con la radioterapia panencefalica.
La radioterapia stereotassica è indicata in pazienti con un numero limitato di lesioni encefaliche (≤4) e diametro inferiore a 3-4 cm garantendo un buon controllo locale (dal 50% al 75% ad un anno ) ed una mediana di sopravvivenza di 5-11 mesi .
Uno studio randomizzato di fase III,  RTOG 9508, ha confrontato il  beneficio della combinazione di SBRT e WBRT rispetto a solo WBRT nei pazienti con 1-3 metastasi cerebrali da differenti istologie (di cui 13 pazienti con  metastasi  cerebrali  del  melanoma). La sopravvivenza globale mediana raggiunta era sovrapponibile (6 mesi) anche se la stabilità di malattia o il miglioramento del Performance Status era stato ottenuto rispettivamente nel 43% dei pazienti che avevano ricevuto solo WBRT e nel 27% di quelli che avevano ricevuto il trattamento combinato SBRT e WBRT .

 

IMMUNOTERAPIA

L’introduzione dei farmaci inibitori dei checkpoints immunologici ha rappresentato negli ultimi anni  una svolta molto importante nell’ambito del trattamento immunoterapico del melanoma.
Recenti trials clinici con questi agenti hanno mostrato la loro efficacia anche nei pazienti con metastasi cerebrali da melanoma.
Il primo farmaco che si è reso disponibile in clinica è stato l’ipilimumab, anticorpo monoclonale diretto contro il recettore CTLA4, presente sui linfociti T attivati che regola fisiologicamente la  risposta immunitaria e più recentemente anticorpi diretti contro il checkpoint inibitorio PD-1 (nivolumab e pembrolizumab), che si sono dimostrati superiori in termini di efficacia e tollerabilità rispetto a ipilimumab.
Kim Margolin ha condotto uno studio di fase II a coorti parallele con Ipilimumab somministrato alla dose di 10 mg/Kg nelle metastasi cerebrali da melanoma. Il trial ha arruolato 72 pazienti: nella coorte A (n=51) sono stati arruolati pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche, nella coorte B (n=21) sono stati inclusi pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche in trattamento steroideo. Il tasso di risposte obiettive a livello cerebrale è risultato pari a 18% e 5% rispettivamente nella coorte A e B.  La sopravvivenza mediana è stata di 7,0 mesi nella coorte A e 3,7 mesi nella coorte B.
Uno studio italiano di fase II ha riportato l’attività di Ipilimumab in associazione a Fotemustina in pazienti con metastasi cerebrali da melanoma. Un totale di 20 pazienti con metastasi asintomatiche ha ottenuto a 3 anni un tasso di sopravvivenza del 27.8%. Tra i pazienti con metastasi encefaliche, il 50% e il 30% dei pazienti ha raggiunto rispettivamente un controllo della malattia o una risposta obiettiva. Le risposte complete (5/13 pari al 38%) sono state riportate unicamente nei pazienti non pretrattati con radioterapia rispetto ai pretrattati. Nell’ambito del programma di accesso allargato italiano, 146 pazienti con metastasi cerebrali hanno ricevuto ipilimumab, ottenendo un tasso di risposte del 12% .

Recentemente sono stati pubblicati da Goldberg i risultati di uno studio di fase II su 18 pazienti con metastasi cerebrali da melanoma o tumore del polmone con diametro massimo pari a 2 cm non pretrattate o in progressione dopo trattamento radiante e successivamente quindi trattate con Pembrolizumab 10 mg/Kg.  Il 33% dei pazienti presentava mutazione di BRAF. Le risposte obiettive si sono ottenute nel 22% dei pazienti e l’ 11% aveva ottenuto una stabilita’ di malattia. Ad un follow-up mediano di 11 mesi la sopravvivenza mediana non è stata raggiunta e 4/18 dei pazienti responders mantenevano la risposta. Nessuno dei pazienti che avevano ottenuto una risposta aveva una mutazione di BRAF.
Pembrolizumab e’ stato ben tollerato ed un solo paziente ha sviluppato un aumento delle transaminasi di grado 3. Inoltre e’ stata trovata una forte concordanza tra la risposta sistemica e quella sulle metastasi cerebrali. I risultati di questo studio dimostrano che Pembrolizumab in monoterapia e’ attivo nelle metastasi cerebrali.
Al meeting ASCO 2017 sono stati presentati i dati dello studio ABC , al momento non ancora pubblicati, in cui pazienti con metastasi encefaliche da melanoma non pretrattati con immunoterapia. Questi pazienti venivano randomizzati a ricevere, nivolumab+ipilimumab se asintomatici (coorte A, n=26) o nivolumab se sintomatici (coorte B,  n=25); i pazienti pretrattati  o  con  malattia leptomeningea ricevevano invece nivolumab in monoterapia (coorte C, n=16).
Ad un follow-up mediano di 16.5 mesi il tasso di risposta a livello intracranico è stato del 42%, 20% e 6% rispettivamente nelle coorti A, B e C.

Nei pazienti che non avevano ricevuto precedente terapia sistemica il Response Rate (RR) per la combinazione di ipilimumab e nivolumab è stato del 50%, rispetto al 16% nei pazienti che avevano ricevuto BRAF+/-MEK inibitori. Il tasso di eventi avversi di grado 3/4 associati al trattamento è stato rispettivamente del 46%, 24% e 19% nelle coorti A,  B e C.
Sempre al meeting ASCO 2017 sono stati presentati i dati dello studio di fase II Checkmate 204. Pazienti con metastasi encefaliche da melanoma e asintomatici venivano trattati con la combinazione di ipilimumab e nivolumab. Sono stati riportati i dati per 75 pazienti con un follow-up  mediano di  9.5 mesi. Il 55% dei pazienti aveva una mutazione BRAF ed in precedenza il  16% aveva ricevuto un trattamento sistemico (per lo più BRAF +/- MEK inibitore) ed il 9% un trattamento locale con radioterapia stereotassica. Il clinical benefit intracranico è stato pari al 60%, con un RR del 55%. Da segnalare che gli eventi avversi di grado 3/4 sono stati riportati nel 52% dei casi, con 23 pazienti (31%) che hanno dovuto interrompere il trattamento per tossicità.

 

TARGETED THERAPIES

La presenza di mutazioni di BRAF o NRAS aumenta il rischio di metastasi cerebrali nei pazienti con melanoma metastatico.
Lo studio di Fase II pubblicato da G. Long nel 2012 ha valutato due coorti prospettiche di pazienti con melanoma avanzato BRAF mutato (V600E o V600K) con almeno una metastasi encefalica asintomatica (diametro ≥5mm e ≤40 mm).  La coorte A (89 pazienti) era composta da pazienti che non avevano ricevuto un trattamento locoregionale per la malattia  encefalica, mentre la coorte B  (83 pazienti) era composta da pazienti in progressione a   un   trattamento  locoregionale  (chirurgia, radioterapia  panencefalica  o radiochirurgia stereotassica). Il tasso di risposte obiettive intracraniche nelle coorti A e B è stato rispettivamente del 39.2% e del 30.8% nei pazienti con mutazione V600E, mentre è stato più basso nei pazienti con mutazione V600K ( 7% e 22% rispettivamente).
In un altro studio di Fase II recentemente pubblicato, 146 pazienti con metastasi cerebrali BRAF V600 sono stati trattati con vemurafenib. La prima coorte includeva 90 pazienti con metastasi non pretrattate, mentre la seconda coorte comprendeva 56 pazienti con metastasi pretrattate. Nelle 2 coorti i pazienti avevano ottenuto una risposta obiettiva rispettivamente nel 18% e 23% dei casi. Nei pazienti con metastasi non pretrattate la PFS mediana e la OS sono state rispettivamente di 3.7 mesi e 8.9 mesi; i pazienti con metastasi cerebrali trattate hanno avuto una PFS e OS similiari (rispettivamente 4 e 9.6 mesi,).
E’  stato recentemente pubblicato lo studio di fase II COMBI-MB in cui i pazienti con metastasi encefaliche da melanoma , BRAF-V600 mutati venivano trattati con dabrafenib e trametinib. I pazienti sono stati arruolati in 4 coorti (coorte A:  asintomatici PS:0-1 con mutazione BRAF-V600E, senza precedente terapia locale per malattia encefalica; coorte B: asintomatici PS:0-1 con mutazione V600E e precedente terapia locale; coorte C: pazienti asintomatici PS:0-1 con mutazione BRAF-V600D/K/R con o senza precedente terapia locale per malattia encefalica; coorte D: pazienti sintomatici PS:0-1-2 con mutazione BRAF-V600D/K/R con o senza precedente terapia locale per malattia encefalica).
La numerosità campionaria era di 76, 16, 16 e 17 pazienti nelle coorti A, B, C e D, rispettivamente. La risposta intracranica è stata del 58%, 56%, 44%, 59% rispettivamente nelle coorti A, B, C, D.
La PFS mediana è stata rispettivamente di 5.6, 7.2, 4.2, 5.5 mesi nelle 4 coorti.
La OS mediana è stata rispettivamente di 10.8, 24.3, 10.1, 11.5 mesi nelle 4 coorti.

Sono in corso studi per chiarire il ruolo delle varie terapie (immunoterapia o target therapies) in associazione alla radioterapia encefalica. Deve essere prestata attenzione all’uso concomitante di inibitori di BRAF e radioterapia per l’aumento di incidenza di dermatiti.
Nel complesso l’associazione di radioterapia (stereotassica) e immunoterapia (preferibilmente anti PD-1) nei pazienti oligometastatici e asintomatici, sembra portare a un migliore controllo di malattia encefalica a fronte di un profilo di tollerabilità assolutamente accettabile. In un’analisi retrospettiva su 15 pazienti trattati con radioterapia per metastasi cerebrali da melanoma che ricevevano Pembrolizumab non e’ stata riportata alcuna complicanza inaspettata ad un follow-up mediano di 414 giorni.

Attualmente abbiamo a disposizione numerose opzioni terapeutiche per il trattamento delle metastasi cerebrali da melanoma, anche se non e’ ancora stata definita l’ideale sequenza dei vari trattamenti. Una terapia sistemica “upfront” puo’ essere considerata in pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche, riservando una terapia locale per i pazienti piu’ sintomatici.
Dalla valutazione delle  evidenze disponibili appare raccomandabile un trattamento con target  therapies soprattutto nei casi in cui  l’estensione di  malattia intracranica, l’eventuale presenza di malattia extracranica in progressione e le condizioni generali facciano propendere per un trattamento sistemico piuttosto che locoregionale.
Per una migliore gestione dei pazienti con metastasi cerebrali da melanoma dovrebbe essere sviluppata una strategia di cura individuale all’interno di un team multidisciplinare che includa radioterapista, neurochirurgo ed oncologo medico.

 

Bibliografia:

  1. Davies et al, Prognostic factors for survival in melanoma patients with brainmetastases. Cancer. 2011
  2. Zacest et al, Surgical management of cerebral metastases from melanoma: outcome in147 patients treated at a single institution over two decades. J Neurosurg. 2002
  3. Kocher et al, Adjiuvant whole-brain radiotherapy versus observation afet radiosurgeryor surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC study. JClin oncol. 2011
  4. Margoli, et al; Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012
  5. Di Giacomo AM et al. Ipilimumab and fotemustune in patients with advancedmelanoma (NIBIT-M1): an open-label, single arm phse 2 trial. Lancet Oncol 2012
  6. Goldberg et al, Pembrolizumab for patients with melanoma or non small cell lungcancer and untreated brain metastases: early analysys of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016
  7. Long et al, Dabrafenib in patients with BRAF –mutant melanoma metstatic to the brain(BREAK-MB): a multicentre, open-label , phase II trial. Lancet Oncol 2012
  8. McArthur et al, Vemurafenib in metastatic melanoma patients with brain metastases:an open-label, single-arm, phase 2, multicentre study. Ann Oncol 2017.
  9. Davies et al, Dabrafenib and Trametinib in patients with BRAF V600–mutantmelanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label ,phase II trial. Lancet Oncol 2017
  10. Dagogo et all, A retrospective analysis of the efficacy of Pembrolizumab in melanomapatients with brain metastasis. J Immunother 2017

 

Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della MSD Italia S.r.l.

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