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Melanoma avanzato, strategie terapeutiche sempre più articolate


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Pensiero Scientifico Editore

26 gen 2018

Con l’immunoterapia come protagonista indiscussa, al Melanoma Bridge, celebrato a Napoli dal 28 novembre al 1 dicembre 2017, si guarda avanti con sincero ottimismo.

L’avvento dell’immuno-oncologia e, in particolare, degli agenti anti-PD1, ha cambiato radicalmente l’approccio al paziente con melanoma avanzato e metastatico permettendo di raggiungere tassi di sopravvivenza a tre anni superiori al 50%. I nuovi dati provenienti dal KEYNOTE-006, studio di fase 3, multicentrico randomizzato, su 834 pazienti affetti da melanoma in stadio III inoperabile o di stadio IV avanzato, che ha messo a confronto l’immunoterapico anti-PD1 pembrolizumab con ipilimumab, confermano, ad un follow-up di 33,9 mesi, un tasso di overall survival del 50% in entrambi i bracci randomizzati ad un trattamento con pembrolizumab (10 mg/kg ogni due settimane o 10 mg/kg ogni tre settimane).

Un traguardo di grande valore ma, al tempo stesso, un punto di partenza per l’ottenimento di outcome superiori di sopravvivenza globale.

“L’avere a disposizione nuove e molteplici opzioni di trattamento che possano essere utilizzate in combinazione, o addirittura in triplette, pone il clinico di fronte alla necessità di elaborare strategie terapeutiche sempre più articolate”, ha commentato Michael Postow, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

“Quale combinazione utilizzare in un determinato paziente e quando utilizzarla costituiscono quesiti clinici di grande rilevanza perché la finalità è quella di ottenere la massima efficacia terapeutica mantenendo un accettabile profilo di tollerabilità”.

In questo contesto è stato presentato anche uno studio sulla combinazione di pembrolizumab con epacadostat, inibitore dell’indoleamina 2,3-diossigenasi 1 (IDO1), un enzima immunosoppressivo chiave che inibisce la risposta immunitaria antitumorale promuovendo la generazione di cellule T regolatorie e bloccando l'attivazione delle cellule T effettrici e facilitando in tal modo la crescita del tumore consentendo alle cellule neoplastiche di evitare la sorveglianza immunologica.

Lo studio di fase I/II ha preso in esame pazienti con melanoma avanzato, sia naïve ad un precedente trattamento, sia già trattati in precedenza, ma non con un inibitore di IDO1 o un anti-PD-1. L'outcome primario era la percentuale di risposta obiettiva (ORR) nella coorte trattata come da protocollo, formata da 63 pazienti, 53 dei quali mai sottoposti prima ad alcun trattamento per la malattia avanzata. Nel complesso, il 56% dei pazienti rispondeva alla combinazione, con il 14% di risposte complete, il 41% di risposte parziali e un tasso di controllo della malattia (DCR) del 71%.

Nel gruppo dei 53 pazienti non trattati in precedenza si osservava una risposta obiettiva del 55%, con un DCR del 72%.

“I risultati di questo studio sono interessanti sotto ogni punto di vista perché si sono ottenute risposte eccellenti, profonde e durature, e anche i dati di tossicità sono molto incoraggianti visto che solo il 20% dei pazienti ha manifestato eventi avversi di grado 3/4”, commentano gli specialisti.

“Uno dei meccanismi noti di resistenza al trattamento è rappresentato dall’enzima IDO, prodotto all’interno delle masse tumorali dalle cellule malate e dai linfociti”, ha spiegato Paolo Ascierto, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto ‘Pascale’ di Napoli e presidente della Fondazione Melanoma. Epacadostat è in grado di neutralizzare questo enzima che blocca l’attività del sistema immunitario. Nella strategia delineata nello studio, da un lato si attiva la risposta immunitaria togliendo il ‘freno’ alla risposta del sistema immune grazie a pembrolizumab, dall’altro con epacadostat si agisce direttamente all’interno del tumore eliminando l’enzima IDO e facendo sì che il microambiente tumorale sia meno resistente alla terapia”.

Un’arma terapeutica in più da salutare con entusiasmo.

Bibliografia:
Schachter C, Ribas A, Robert C, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet 2017; 390 (10105): 1853–1862.
Hamid O, Gajewski TF, Frankel AE, et al. Epacadostat plus pembrolizumab in patients with advanced melanoma: phase 1 and 2 efficacy and safety results From ECHO-202/KEYNOTE-037. Annals of Oncology 2017; 28 (5): v428-v448.

 

Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della MSD Italia S.r.l.

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